Se li atribueix una cèlebre paradoxa que podria il·lustrar la tesi contemporània segons la qual alguns problemes són indecidibles. Es pot interpretar, però, que aquest coneixement és més escèptic i relativista que no pas nihilista. En tot cas, Protàgores, mantenint el seu relativisme, afirma que la virtut es pot aconseguir si es tenen els adequats coneixements de diferents tipus: enciclopèdics, retòrics, filosòfics, ontològics, etcètera. (Al contrari de Gòrgies, qui afirma que la retòrica i la saviesa en general no estan per aconseguir la virtut, sinó com a arma per aconseguir "qualsevol meta", sense especificar massa clarament si una utilització per a una mala finalitat es pot permetre, o no, a l'entès en retòrica i art del llenguatge).
Aquest escepticisme en relació al coneixement humà el concreta en la frase:
« L'ésser humà és la mesura de totes les coses. »
Aquesta frase, però, és un relativisme menys extrem que el de Gòrgies de Leontins, ja que Protàgores afirma clarament com la virtut es pot assolir i la retòrica és un mitjà no per a negar-la sinó més aviat per a expressar-la.
Protàgores és conegut per haver fet, contemporàniament amb Sòcrates, una crítica de la religió grega d'Homer. En el seu llibre Sobre els déus afirma textualment:
« Quant als déus, jo no puc dir si existeixen o no, ni tampoc quina pugui ser la seva forma, car hi ha molts impediments per a poder-ho saber amb seguretat: l'obscuritat de l'assumpte i la brevetat de la vida humana. »
Aquesta postura agnòstica va fer que fos condemnat per la justícia d'Atenes. Segons una versió, fou condemnat al desterrament i acceptà la condemna, tot i que, mentre marxava exiliat d'Atenes cap a Siracusa, morí accidentalment en un naufragi.
